SYNTHESIS AND BIOLOGICAL-ACTIVITY OF 17 ANALOGS OF HUMAN INSULIN

In Anwendung des früher für die Synthese von Humaninsulin ausgearbeiteten Prinzips der stufenweisen und selektiven Bildung der Cystinbrücken wurden siebzehn Insulinana-loge hergestellt. Die Mehrzahl unterscheidet sich von Humaninsulin nur durch Austausch einer einzelnen Aminosaure in den Positionen 2, 5, 6, 7, 8 und 11 der A-Kette und 5, 7, 13 und 16 der B-Kette. Der Einfluß dieser Modifikationen auf die physikalisch-chemischen Eigenschaften wird diskutiert. Unter Bedingungen, bei denen Insulin als Hexameres kristallisiert, konnten acht Analoge in Kristallform erhalten werden. Die biologische Wirkung der Analogen unterscheidet sich qualitativ nicht von derjenigen von Insulin. Sie stimulieren in vitro an isolierten Fettzellen die Glucoseoxidation, hemmen die Lipolyse, und senken in vivo den Blutzucker bei der Ratte. Alle erreichen die voile Wirkung des Insulins, unterscheiden sich aber in bezug auf die Wirkungsstärke (Potenz) sehr stark. So besitzt [HisA8] Insulin in vitro (Glucoseoxidation) eine relative Potenz von 2.46 (bezogen auf Humaninsulin = 1), [D-CysA6,A11] Insulin dagegen von nur 0.00027. Sehr niedrige Aktivität wurde festgestellt bei Analogen mit Modifikation von IleA2 oder der Halb-Cystine A6, A7, A11, B7, während Ersatz der invarianten Aminosäure GlnA5 durch Alanin nur zu einem geringen Aktivitätsabfall führte. Eine strenge Korrelation der Wirkung der Analogen auf Glucoseoxidation und Lipolyse stützt die These, daft Insulin diese beiden Stoff-wechselprozesse über einen gemeinsamen Rezep-tor an der Fettzellmembran beeinflußt. Die Anti-serumbindung - bestimmt im Radioimmunoassay - korrelierte, wie erwartet, nicht mit der biologischen Aktivität. Es zeigt sich, daß die derzeitigen Vorstellungen über die Struktur-Wirkungsbeziehung beim Insulin fur das Verständnis einzelner Ergebnisse der vorliegenden Arbeit unzureichend sind und der Erweiterung bedürfen. © 1979 Walter de Gruyter & Co.