达格列净通过Klotho/TGF-β1通路抑制糖尿病肾病大鼠肾纤维化的作用

目的探讨达格列净对糖尿病相关性肾病大鼠(DN)肾纤维化的影响及机制。方法雄性SD大鼠20只,随机分为正常组、模型组、二甲双胍组和达格列净组,每组5只,造模成功后分组进行干预,12周后检测各组大鼠肾功能指标,包括血尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)以及24 h蛋白尿,HE染色进行组织学观察分析,采用ELISA法及免疫组化方法检测大鼠血清及肾脏组织中克洛索蛋白、转化生长因子-β1水平。结果模型组大鼠血BUN、Scr、24 h尿蛋白较正常组均明显升高(P<0.01);二甲双胍组大鼠血BUN、Scr、24 h尿蛋白较模型组均降低(P<0.05);达格列净组大鼠血BUN、Scr、24 h尿蛋白低于二甲双胍组(P<0.05)。模型组大鼠肾小管损伤程度较正常组加重(9.4±0.55 vs 2.8±1.00,P<0.01);二甲双胍组大鼠肾小管损伤程度较模型组减轻(7.0±0.90 vs 9.4±0.55,P<0.05);达格列净组肾小管损伤程度较二甲双胍组减轻(5.6±1.0 vs 7.0±0.90,P<0.05)。与正常组比,模型组大鼠血清及肾组织中Klotho蛋白低表达,转化生长因子-β1(TGF-β1)高表达;与模型组比,二甲双胍组大鼠血清及肾组织中Klotho蛋白高表达,TGF-β1低表达;达格列净组大鼠血清及肾组织中Klotho蛋白水平高于二甲双胍组,TGF-β1水平低于二甲双胍组,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论达格列净通过上调Klotho蛋白抑制TGF-β1介导的纤维化信号传导,延缓糖尿病相关性肾病大鼠肾纤维化。