两样本孟德尔随机化分析循环炎症细胞因子与骨密度的因果关联

背景：最近许多研究表明，炎症细胞因子与骨质疏松症和骨密度之间存在密切关系，然而炎症细胞因子与骨密度之间的因果关系尚未完全揭示。目的：采用两样本孟德尔随机化方法探究炎症细胞因子与骨密度之间潜在的因果关系。方法：从全基因组关联研究(GWAS)公开数据库中筛选出与41种循环炎症细胞因子相关的单核苷酸多态性作为工具变量。骨密度的GWAS汇总数据来自骨质疏松症遗传因素联盟(GEFOS)，共涉及32 735名欧洲血统的个体。逆方差加权法作为主要的分析方法来评估因果效应，加权中位数法、MR Egger回归法、简单中位数法和加权中值方法用于补充说明。利用MR-Egger Intercept和MR-PRESSO分析方法进行多效性检验，采用Cochran’s Q检验结果是否存在异质性，同时使用留一法评估结果的稳定性。另外，为了更准确地评估因果关系，采用Bonferroni校正来确定与骨密度有强因果关系的炎症细胞因子。结果与结论：(1)逆方差加权法分析结果显示，白细胞介素8与腰椎骨密度之间呈正向因果关系(β=0.075,95%CI:0.033-0.117,P=0.000 5)，白细胞介素17与腰椎骨密度之间呈负向因果关系(β=-0.083,95%CI:-0.152至-0.014,P=0.018)，肿瘤坏死因子b与股骨颈骨密度之间可能存在负向因果效应(β=-0.053,95%CI:-0.088至-0.018,P=0.003)，碱性成纤维细胞生长因子与股骨颈骨密度之间可能存在正向因果关系(β=0.085,95%CI:0.016-0.154,P=0.015)，巨噬细胞炎症蛋白1a与全身骨密度之间可能存在负向因果效应(β=-0.056,95%CI:-0.105至-0.007,P=0.025)，白细胞介素5、基质衍生因子1a、肝细胞生长因子、白细胞介素4与足跟骨密度之间存在负向因果效应(β=-0.019,95%CI:-0.031至-0.006,P=0.004;β=-0.022,95%CI:-0.038至-0.005,P=0.010;β=-0.021,95%CI:-0.041至-0.002,P=0.030;β=-0.016,95%CI:-0.032至-0.001,P=0.034)，神经生长因子、粒细胞集落刺激因子与足跟骨密度之间存在正向因果关系(β=0.019,95%CI:0.002-0.036,P=0.033;β=0.011,95%CI:0.000-0.022,P=0.050)；经Bonferroni校正后发现，白细胞介素8与腰椎骨密度之间有强正向因果效应(P=0.000 5)。MR Egger法、加权中位数法、简单中位数法和加权中值法分析结果方向一致。(2)敏感性分析结果显示，循环炎症细胞因子对骨密度的因果效应没有异质性、多效性或异常值。