基于生物信息学探讨复方丹参滴丸改善阿司匹林抵抗的潜在机制

目的 基于生物信息学技术构建阿司匹林抵抗（aspirin resistance,AR）分子预测模型，探究复方丹参滴丸改善AR潜在机制。方法 在基因表达数据库（Gene Expression Omnibus,GEO）中获取AR和阿司匹林敏感（aspirin sensitivity,AS）相关的芯片数据，筛选差异表达基因（diffially express genes,DEGs），对AR和AS的DEGs进行富集分析，注释其功能；采用机器学习算法构建AR分子预测模型；在中国知网、万方、维普、PubMed、Web of Science数据库中获取复方丹参滴丸指纹图谱，根据Lipinski规则预测药物活性成分，使用Swiss Target Prediction数据库预测活性成分作用靶点，将DEGs和药物靶点取交集，获得复方丹参滴丸改善AR的潜在靶点，在metascape平台中对靶点基因进行功能注释；使用Autodock软件对核心靶点与活性成分进行分子对接；应用单样本基因集富集分析（single sample gene set enrichment analysis,ssGSEA）算法对复方丹参滴丸干预AR的每个靶点分别进行通路富集分析，最后构建复方丹参滴丸改善AR的“成分-靶点-通路-功能”桑基图。结果 共得到AR相关DEGs 597个，其中上调基因292个，下调基因305个。DEGs富集结果提示，AR相关基因主要定位在血小板α颗粒、分泌颗粒腔、细胞质囊泡腔上，通过介导花生四烯酸代谢、氧化磷酸化、WNT信号通路、白细胞介素-17(interleukin-17,IL-17)信号通路、类固醇同源物生物合成等信号通路，参与血液凝固、血小板活化、核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)转录因子活性、脂质代谢过程的负调控、白细胞活化相关炎症反应、肾上腺素受体信号通路、氧化应激反应等生物过程，发挥调控肝素结合、胰岛素受体结合、血小板衍生生长因子受体结合、肾上腺素受体活性、生长因子受体结合、磷脂酰肌醇激酶活性、主要组织相容性复合物Ⅱ(MHC Ⅱ)类受体活性等功能。基于机器学习算法获得9个AR的分子标志物，并构建了曲线下面积（area under curve,AUC）=1的精准预测模型。通过网络药理学的方法获得复方丹参滴丸改善AR的10个活性成分和14个作用靶点及3个核心靶点，分子对接结果表明核心靶点和所有活性成分均能自发结合，富集分析提示复方丹参滴丸能够通过调控血栓形成、糖脂代谢、炎症反应、氧化应激、激素水平改善AR。结论 由9个AR的分子标志物组成的AR预测模型具有较为精准的预测性能；除血小板活化和聚集外，炎症反应、激素水平、氧化应激、糖脂代谢同样参与了AR的形成，复方丹参滴丸能够通过多靶点调控以上途径改善AR。